L'âge d'or de la piraterie touche à sa fin. Même le terrifiant Vaisseau Fantôme et son capitaine maudit, Davy Jones (Bill Nighy) servent à présent Lord Cutler Beckett (Tom Hollander) et la Compagnie anglaise des Indes Orientales. L'invincible Hollandais Volant écume désormais les sept mers, massacrant sans pitié pirates de tous bords et sabordant leurs navires.

Will Turner (Orlando Bloom), Elizabeth Swann (Keira Knightley) et le capitaine Barbossa (Geoffrey Rush) n'ont qu'une seule chance de résister à Beckett et son armada destructrice : ils doivent rassembler les Neuf Seigneurs de la Cour des Frères, mais l'un des membres les plus éminents, le capitaine Jack Sparrow (Johnny Depp), manque à l'appel.

Will, Elizabeth et Barbossa, secondés par Tia Dalma (Naomie Harris), Pintel (Lee Arenberg) et Ragetti (Mackenzie Crook), doivent faire voile vers des mers orientales inconnues, pour affronter un pirate chinois, le capitaine Sao Feng (Chow Yun-Fat), et s'emparer des cartes qui les conduiront au-delà des limites du monde connu, là où Jack est retenu.

Lorsqu'ils retrouvent enfin Sparrow, celui-ci semble avoir perdu la raison, mais il accepte pourtant de les aider. Il guide le Black Pearl hors du Territoire des Morts et met le cap sur l'Anse aux épaves.

Face à la menace surpuissante, la légendaire Cour des Frères ne sera peut-être même pas suffisante, à moins que la capricieuse déesse des mers, Calypso, emprisonnée sous une forme humaine, ne puisse être libérée et convaincue de venir en aide aux pirates...

Alors que s'accumulent dangers et trahisons, il devient vite évident que Jack, Will, Elizabeth, Sao Feng et Barbossa poursuivent tous des buts aussi secrets que différents. Personne ne peut faire confiance à personne. Alors que l'affrontement qui risque d'éliminer définitivement les pirates des sept mers s'annonce, chacun va devoir choisir son camp...